近期，《细胞》（Cell）杂志根据“最有趣”、“最具影响力”的标准，评选出2023年度最佳论文榜单（Best of 2023）。这份榜单包含9篇发表于《细胞》杂志的研究论文，以及5篇综述、观点与快照文章。这些研究论文涵盖了对生物学的重要见解、强大的全新研究工具，以及关乎人类健康的转化与临床发现。从这份榜单中，我们见证了有望改变癌症、阿尔茨海默病、艾滋病等疾病治疗的潜在疗法，颠覆了对自然界以及人类自身的认知。在今天的这篇文章中，我们将为各位读者盘点这份榜单的论文。
01 来自 427 个人脑的单细胞图谱，深入揭示阿尔茨海默病机制
2023 年 9 月 29 日，蔡立慧教授团队在 Cell 杂志发表研究论文 Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology。
该研究首次以 427 名患有不同程度的阿尔茨海默病病理和认知障碍的去世病人大脑样本中的 230 万个细胞为样本，绘制了老年人类前额叶皮层的单细胞转录组图谱，揭示了与高认知功能、痴呆症和对注意力缺失病理的恢复力相关的基因和通路。
此外，该研究的亮点之一是发现了两组不同的抑制性神经元，其在老年高认知功能保持者中更为丰富，证明了抑制性神经元与对阿尔茨海默病病理学的恢复力之间的联系，为攻克阿兹海默病提供了潜在疗法！
图 1：来源 Cell
02 万物皆有灵，植物不高兴了也会呐喊
2023 年 3 月 30 日，以色列特拉维夫大学 Lilach Hadany 团队在 Cell 杂志发表研究论文 Sounds emitted by plants under stress are airborne and informative。
该研究聚焦于研究受压力胁迫的植物在空气中发出的声音，通过在声学室和温室中记录了番茄和烟草植物发出的超声波，同时监测植物的生理参数。利用机器学习模型，仅根据发出的声音便成功地识别了植物的生理状况，包括脱水程度和损伤程度。
该研究表明植物在胁迫下发出的信息丰富的声音且能通过空气传播，别出心裁地为了解植物及其与环境的相互作用开辟了新途径，并可能对农业发展产生重大影响！
图 2：来源 Cell
03 全球首位可能被治愈的女性艾滋病患者
2023 年 3 月 16 日，威尔康奈尔医学院 Hsu Jingmei 团队在 Cell 杂志发表研究论文 HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant。
该研究展现了一项激动人心的临床进展，报告了全球第一例缓解和可能治愈的混血女性艾滋病患者，其接受了 CCR5 Δ32/Δ32 脐带血细胞结合单倍体相合的干细胞移植。
移植后 14 周时，该患者外周血已经 100% 来源于 CCR5 Δ32/Δ32 脐带血细胞，并在之后的 4.8 年持续存在，患者体内已经检测不到具有复制能力的 HIV-1 病毒。在干细胞移植 37 个月之后，该患者停止了 ART 治疗，体内连续 18 个月没有检测到 HIV-1 病毒。
图 3：来源 Cell
04 结直肠癌中状态转换和免疫相互作用的多路三维图谱
2023 年 1 月 19 日，哈佛医学院 Peter K Sorger 团队在 Cell 杂志发表研究论文 Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer。
该研究使用高度多路复用的组织成像、三维重建、空间统计和机器学习等技术，智能识别结直肠癌的肿瘤形态学特征以及细胞类型状态，揭示了从一种肿瘤形态到下一个肿瘤形态的反复转变。
结果显示在肿瘤浸润边缘，肿瘤、正常细胞和免疫细胞相互竞争，T 细胞抑制涉及多种细胞类型，3D 成像显示，看似局部的二维特征，如三级淋巴样结构，通常是相互关联的，并具有明显分级的分子特性, 为定量衡定肿瘤内高度变异提供了新的技术支持！
图 4：来源 Cell
05 独一无二的指纹是如何形成的？
2023 年 2 月 9 日，英国爱丁堡大学 Denis J. Headon 团队在 Cell 杂志发表研究论文 The developmental basis of fingerprint pattern formation and variation。
该研究首次揭示了决定人类指纹脊形成的信号通路，发现指纹脊是上皮结构，利用单核 RNA 测序全面表征初级脊和毛囊形成过程中的基因表达。揭示了指纹脊不募集间充质细胞或表达晚期毛囊标志物，其空间模式由 Turing reaction-diffusion 系统建立，为深入理解人类控制初级脊的模式和形态发生的机制提供了重要的理论基础！
图 5：来源 Cell
06 助力开发新型高效的镇痛药物
2022 年 11 月 10 日，上海药物所徐华强团队等多个单位联合在 Cell 杂志发表研究论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。
该研究克服巨大的技术障碍，解析了芬太尼、吗啡及 Oliceridine 等阿片类镇痛药物分别激活 μ 型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制。
此外，该研究阐明了芬太尼系列衍生物与药靶 μOR 相互作用的构效关系以及 μOR 介导阻遏蛋白（Arrestin）信号的关键结构基础等，澄清了对芬太尼结合模式混乱的认识，对未来推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了精确的模板和方向。
图 6：来源 Cell
07 3D培养干细胞模拟人类早期胚胎发育
2023 年 7 月 20 日，美国德克萨斯大学西南医学中心的吴军团队在 Cell 杂志发表研究论文 Modeling post-implantation stages of human development into early organogenesis with stem cell-derived peri-gastruloids。
该研究报道了一种基于 3D 培养可产生胚胎和胚外组织的干细胞（扩展潜能干细胞，EPSC），包括胚胎（上胚层）和胚外（下胚层）组织，重现了人类早期发育的关键阶段，成功在体外模拟了人类早期胚胎（2～3 周）发育。通过单细胞 RNA 测序揭示了此类胚胎与人类和非人灵长类动物胚胎细胞类型之间的转录组相似性，为开发用于再生医学的人类胎儿组织提供了重要基础！
图 7：来源 Cell
08 进化地位堪比鸭嘴兽，历时二十年的研究
2023 年 8 月 9 日，首都师范大学何奕騉教授团队在 Cell 杂志发表研究论文 Adaptive evolution of the enigmatic Takakia now facing climate change in Tibet。
该研究团队在海拔 4000 多米的青藏高原雅鲁藏布大峡谷连续观察近 20 年，建立了 68 个实验样方，安装了野外气象工作站、自动摄像记录仪（全年拍照，1 照片/2 小时）。揭秘了藻苔 (Takakia lepidozioides) 在青藏高原的生存法则，发现 6500 万前发生的印欧板块碰撞使喜马拉雅地区快速抬升，藻苔扩张的抗性基因随之产生，全面深入地分析了从藻苔基因组到种群动态特征，为研究藻苔的系统进化史书写了重要的一笔！
图 8 ：来源 Cell
09 人工智能发现新的碱基编辑器
2023 年 6 月 27 日，中国科学院遗传与发育生物学研究所的高彩霞团队在 Cell 杂志发表研究论文Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering。
该研究率先使用人工智能（AI）辅助的方法，根据结构相似性对脱氨酶进行了聚类和分析，在 DNA 碱基编辑器的背景下鉴定了五种新的具有胞苷脱氨活性的脱氨酶集群，并开发了一套具有显著特征的新的 DNA 碱基编辑器，鉴定了专门用于大豆植物的高效脱氨酶，为发现和构建理想的植物遗传性状开辟了一系列的应用。
图 9：来源 Cell
除了以上9篇研究论文，该榜单还包含了2篇综述、2篇观点以及1篇快照文章。
其中，综述“Hallmarks of aging: An expanding universe”描述了定义衰老的12个标志，包括：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白稳态丧失、巨噬功能失效、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、 细胞间通信改变、慢性炎症和菌群失调。这些特征为延缓或逆转衰老的干预方法提供了衡量指标。
另一篇综述“Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions”介绍了癌症治疗的一个重要新支柱：癌症神经科学。神经系统与癌症之间的相互作用可以调节肿瘤的发生、生长、侵袭和转移扩散、治疗耐药性、促发癌症的炎性、对肿瘤免疫的应答等。
观点文章“An ethical framework for human embryology with embryo models”针对蓬勃发展的人类早期胚胎体外模型，探讨了有关人类胚胎模型的法律和伦理原则；另一篇观点文章“Microbial foods for improving human and planetary health”围绕微生物食品，回顾了其历史传统和生产方法，并探讨了合成生物学等技术进步如何促进新一代微生物食品可持续性发展和改善人类健康。
此外，快照“Zoonotic risk assessment among farmed mammals”通过图解评估了世界范围内人工养殖哺乳动物（如猪、牛、马等）中各种人畜共患病的风险。
题图来源：Cell
杂志参考文献：1.Mathys et al., Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience toAlzheimer’s disease pathology, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.039
2. Khait I, Lewin-Epstein O, Sharon R, et al. Sounds emitted by plants under stress are airborne and informative. Cell. 2023;186(7):1328-1336.e10. doi:10.1016/j.cell.2023.03.009
3. Hsu J, Van Besien K, Glesby MJ, et al. HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant. Cell. 2023;186(6):1115-1126.e8. doi:10.1016/j.cell.2023.02.030
4. Lin JR, Wang S, Coy S, et al. Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer. Cell. 2023;186(2):363-381.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.12.028
5. Glover JD, Sudderick ZR, Shih BB, et al. The developmental basis of fingerprint pattern formation and variation. Cell. 2023;186(5):940-956.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.01.015
6. Zhuang Y, Wang Y, He B, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022;185(23):4361-4375.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.041
7. Liu L, Oura S, Markham Z, et al. Modeling post-implantation stages of human development into early organogenesis with stem-cell-derived peri-gastruloids. Cell. 2023;186(18):3776-3792.e16. doi:10.1016/j.cell.2023.07.018
8. Hu R, Li X, Hu Y, et al. Adaptive evolution of the enigmatic Takakia now facing climate change in Tibet. Cell. 2023;186(17):3558-3576.e17. doi:10.1016/j.cell.2023.07.003
9. Huang J, Lin Q, Fei H, et al. Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering. Cell. 2023;186(15):3182-3195.e14. doi:10.1016/j.cell.2023.05.041
